Das Altern kann zum Rückgang der Zelladaptabilität und zum Verlust der optimalen Proteinfunktion führen. Viele altersbedingte Krankheiten, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit, werden durch Proteinaggregation verursacht, die das Ergebnis von Proteinfaltungsfehlern ist. Der Mechanismus des Alterns, der zur Proteinaggregation führt, ist jedoch immer noch zu einem großen Teil eine Black Box. In einer neuen Studie, die kürzlich in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde, führen Forscher der Stanford University das Problem darauf zurück, dass der Mechanismus zur Herstellung neuer Proteine durch das Alter beeinträchtigt wird.
Die Studie wurde am 19. Januar 2022 in der Fachzeitschrift Nature (letzter Einflussfaktor: 49.962) veröffentlicht.
Um dieses Problem zu lösen, konzentrierten sich Forscher in Judith Frydmans Labor, Vorsitzender von Donald Kennedy von der Academy of Humanities an der Stanford University, darauf, wie das Alter die Funktion von Ribosomen beeinflusst. Ribosomen sind zelluläre Maschinen, die für die Umwandlung von Boten-RNA in Proteine verantwortlich sind. Sie verwendeten zwei anerkannte Modelle des menschlichen Alterns, Hefe und Nematoden. Durch die Kombination von experimentellen und rechnerischen Daten fanden sie heraus, dass die Funktion von Ribosomen mit zunehmendem Alter abnahm. Mit zunehmendem Alter steigt die Belastung durch defekte Proteine, was den Qualitätskontroll-Versagensschutzmechanismus, der die Proteinaggregation verhindern würde, unwirksam macht.
"Wir wissen bereits, dass die Proteinaggregation mit dem Alter ein Problem ist, das mit vielen Krankheiten verbunden ist." "Eine eingehende Untersuchung der grundlegenden Biologie dieser Krankheiten und der Mechanismen, die zu ihnen führen, kann uns helfen, bessere Entscheidungen darüber zu treffen, welche Behandlungen wirksam sein können, bevor wir sie testen", sagte Kevin Stein, der Erstautor der Arbeit und ehemaliger Postdoktorand am Frydman-Labor
Fragile Periode
Wenn sie richtig gefaltet werden, erfüllen Proteine ihre Funktionen und bleiben in der zellulären Umgebung löslich. Im Gegensatz dazu funktionieren fehlgefaltete Proteine nicht richtig und neigen dazu, aneinander und an anderen Proteinen zu haften, zelluläre Prozesse zu blockieren und toxische Aggregate zu produzieren. Proteinaggregation ist eindeutig mit einer Vielzahl von altersbedingten Krankheiten verbunden, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, frontotemporale Demenz, Huntington-Krankheit und als (amyotrophe Lateralsklerose)
Um die kontinuierliche Produktion von fehlgefalteten Proteinen zu verhindern, verfügen Zellen über einen speziellen "Qualitätskontrollmechanismus", um fehlgefaltete Proteine zu fixieren oder abzubauen. Frühere Studien haben gezeigt, dass Defekte in diesen Prozessen zur Polymerisation führen können. Diese Studie ist die erste, die zeigt, dass Faltungsfehler beim Altern früh auf der Proteinreise beginnen, wenn sie von Ribosomen hergestellt wurden. Da Ribosomen ständig große Mengen an Proteinen produzieren, können diese Defekte zu einem nachfolgenden schneeballartigen Fortschreiten der Dysfunktion führen.
"Eine der verletzlichsten und kritischsten Perioden des Proteinlebens - es ist am anfälligsten für Fehlfaltungen - ist, wenn es hergestellt wird", sagte Frydman, Professor für Biologie und Genetik
Zunächst verwendeten die Forscher eine Technik namens Ribosomenprofilierung, mit der sie genau sehen können, wie sich Ribosomen während der Translation auf Messenger-RNA bewegen. Die Forscher sammelten Daten zu allen Genen, die in jungen und alten Caenorhabditis elegans und Hefe übersetzt wurden. Sie bemerkten, dass sich Ribosomen in älteren Zellen periodisch langsamer bewegen und eher stagnieren und miteinander kollidieren. Wie erwartet, fanden die Forscher heraus, dass der Rückgang der richtigen Ribosomenleistung mit der Zunahme der alterungsabhängigen Aggregation von fehlgefalteten Proteinen übereinstimmte. Eine wichtige Erkenntnis ist, dass die Zunahme von Stagnation und Fehlfaltung die Qualitätskontroll-Versagensversicherung der Zellreinigung und -entfernung überwältigt.
"Es gibt zwei Situationen, in denen das Altern zu einer erhöhten Stagnation und vermehrten Ribosomenkollisionen führt, die Zelle aber ihr Sicherheitsnetz verliert", erklärte Stein.
In den Folgeexperimenten von Online-Würmern fanden Forscher heraus, dass selbst wenn der Gesamtanteil neu hergestellter Proteine mit Translationsveränderungen während des Alterns sehr gering ist (~ 10%), dieser kleine Effekt immer noch ausreicht, um das Qualitätskontrollsystem zu überlasten und eine größere Polymerisation auszulösen, die viele verschiedene zelluläre Komponenten oder Prozesse zerstören kann.
"Jede Zelle produziert normalerweise Millionen dieser neu übersetzten Proteine", sagte Frydman. "Daher werden mit zunehmendem Alter kleine Veränderungen der Faltungseffizienz in einem Teufelskreis eskalieren, in dem Translationsdefekte zu einer Systemüberlastung führen, was mit zunehmendem Alter zu einer Zunahme von Proteinaggregaten führt, die selbst toxisch sind."
Erschwerend kommt hinzu, dass die Forscher durch weitere Experimente mit Hefe und Caenorhabditis elegans zeigen, dass diese Probleme die Proteine betreffen, die von Zellen verwendet werden, um Fehlfaltungsprobleme zu übersetzen und zu korrigieren.
Millionen von Fragen
Obwohl diese Studie erstmals einige interessante Einblicke in den Mechanismus des Alterns liefert, wirft sie in Zukunft viele Fragen auf. Vielleicht die dringendste: Warum beeinflusst das Altern die Ribosomen? Außerdem, was kann getan werden?
Angesichts der Ähnlichkeiten zwischen der Alterung in Hefe, Caenorhabditis elegans und anderen Organismen sind die Forscher optimistisch, dass ihre Ergebnisse auch in menschliche Anwendungen umgesetzt werden. Eine Richtung der zukünftigen Arbeit besteht darin, die Erkenntnisse dieser Studie auf die Entwicklung möglicher Behandlungen für altersbedingte Krankheiten im Zusammenhang mit der Proteinaggregation anzuwenden. Interessanterweise zeigt diese Studie, dass die Mutationsanalyse des verlängerten Lebens die ribosomale Funktion der alternden Hefe "wiederherstellen" kann.
"Dies ist nur der Anfang einer sehr faszinierenden Zukunft", sagte FabI á n Morales Polanco, Co-Autor der Studie und Postdoktorand am Frydman-Labor. "Wir schaffen einen Präzedenzfall für neue Dinge, und dann wird es Millionen von Problemen geben - und möglicherweise Hunderte von Papieren."
