Neuroinflammatorische Erkrankungen, einschließlich Alzheimer und Schädel-Hirn-Trauma, sind mit der Ablagerung von zähen Proteinen namens Fibrin verbunden, die vom Gerinnungsfaktor Fibrinogen abgeleitet werden. Diese retikulären Fibrinablagerungen treten außerhalb der zerebralen Blutgefäße auf und führen zum Tod einiger Zellen des zentralen Nervensystems (Neuronen) und schließlich zu Gedächtnisstörungen.
Jetzt hat ein Team der Morsani School of Medicine am Health Center der University of South Florida (USF Health) zum ersten Mal berichtet, dass lösliches Fibrinogen sich direkt mit Neuronen verbinden und eine destruktive Entzündungsreaktion hervorrufen kann, bevor es in unlösliche Fibrinmoleküle umgewandelt wird. Die Forscher fanden weiter heraus, dass Fibrinogen spezifisch an zwei Fibrinogenrezeptoren auf der Oberfläche von Neuronen bindet: zelluläres Prionprotein (PrPC) und intrazelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1).
Ihre präklinische Studie mit dem Titel "Prions and prion like mechanisms in disease and biological function" wurde in der Sonderausgabe von Biomolekülen veröffentlicht.
Die Studie wurde am 18. September 2021 in der Sonderausgabe Biomoleküle (letzter Einflussfaktor: 4.879) veröffentlicht.
Dieser Befund hat Auswirkungen auf die Identifizierung gezielter Therapien, die dazu beitragen können, Neurodegeneration bei alzheimer-Krankheit, traumatischer Hirnverletzung oder anderen chronischen neuroinflammatorischen Erkrankungen im Zusammenhang mit abnormaler vaskulärer Permeabilität (Leckage) im Gehirn zu verhindern oder zu verhindern.
"Fibrinogen ist einer der vernachlässigten Schuldigen im Prozess der Neurodegeneration und des Gedächtnisverlustes", sagte der leitende Forscher Dr. David Lominadze, Professor für Chirurgie, molekulare Pharmakologie und Physiologie an der USF Health. "Unsere Forschung zeigt, dass Fibrinogen nicht nur ein Marker für Entzündungen (biologischer Index) ist, sondern auch eine mögliche Ursache für Gehirnentzündungen."
Dr. David Lominadze
Fibrinogen ist ein Protein, das auf natürliche Weise in der Leber produziert und über das Blut auf andere Organe und Gewebe übertragen wird. Fibrinogen befindet sich außerhalb des Blutgefäßes und wird während der Bildung des Blutgerinnsels durch Thrombin in Fibrin umgewandelt, was eine Schlüsselrolle bei der Wundheilung spielt.
Das Labor von Dr. Lominadze konzentriert sich auf das Verständnis, wie molekulare Veränderungen, die die Durchblutung der kleinsten Blutgefäße des Körpers beeinflussen, einschließlich mikrovaskulärer Veränderungen, die durch Entzündungen verursacht werden, die kognitiven Fähigkeiten, insbesondere das Kurzzeitgedächtnis, beeinträchtigen.
Studien von Dr. Lominadze und anderen haben gezeigt, dass entzündliche Erkrankungen mit erhöhten Fibrinogenkonzentrationen im Blut, erhöhter Produktion potenziell schädlicher freier Radikale, neuronaler Zellaktivierung und mikrovaskulärer Permeabilität verbunden sind. In einer früheren Studie mit einem Mausmodell zur Behandlung einer leichten bis mittelschweren traumatischen Hirnverletzung berichtete das Team von Dr. Lominadze, dass Fibrinogen Astrozyten im Raum zwischen Mikrogefäßen und Astrozyten, einer anderen Art von Gehirnzellen, die Blutgefäße und Neuronen verbindet, nach dem Passieren der Blutgefäßwand akkumulierte und aktivierte. Diese Aktivierung fällt mit einer erhöhten Neurodegeneration und einem verminderten Kurzzeitgedächtnis zusammen.
Dr. David Lominadze (sitzend) und Dr. Nurul Sulimai (links), ein Postdoktorand, und Jason Brown, ein leitender Biowissenschaftler
In dieser neuesten Studie testeten USF-Gesundheitsforscher, ob Fibrinogen direkt mit Neuronen verbunden werden kann, zusätzlich zur Interaktion mit Astrozyten - die für die Übertragung von Informationen und die Koordination aller notwendigen Lebensfunktionen im gesamten menschlichen Körper unerlässlich sind.
Sie behandelten Gehirnneuronen gesunder Mäuse, die in Petrischalen gezüchtet wurden, mit Fibrinogen. Fibrinogen erhöht den Tod dieser Neuronen, was nicht durch das Vorhandensein oder Fehlen von Thrombinhemmern beeinflusst wird, die die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin verhindern. Dieser Befund legt nahe, dass lösliches Fibrinogen und Fibrin in späteren Stadien ähnliche toxische Wirkungen auf Neuronen haben.
Darüber hinaus kann die Blockierung der Funktion von PrPc- und ICAM-1-Fibrinogenrezeptoren auf der Oberfläche von Neuronen (die im Wesentlichen die enge Bindung von Fibrinogen an diese Rezeptoren verhindert) die Entzündungsreaktion reduzieren, die zur Neurodegeneration führt.
"Studien haben gezeigt, dass die Interaktion zwischen Fibrinogen und Neuronen zu einer erhöhten Expression des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-6 (IL-6), zu verstärkten oxidativen Schäden und zum neuronalen Tod führt, zum Teil aufgrund seiner direkten Assoziation (Kontakt) mit neuronalem PrPc und ICAM-1", schrieben die Autoren der Studie.
Die Wechselwirkung von Plasmafibrinogen mit seinen Rezeptoren, zellulären Prionproteinen (oben) und interzellulären Adhäsionsmolekülen (unten) auf der Oberfläche von Neuronen wird durch rote Punkte mit einer Methode namens Proximity Junction Assay gezeigt. Das Vorhandensein von roten Punkten zeigt die Interaktion zwischen dem Zielprotein und seinem Rezeptor an. Die neuronalen Kerne sind blau dargestellt.
Mehr Forschung ist erforderlich. Aber insgesamt deutet die Forschung von USF Health darauf hin, dass Kurzzeitgedächtnisprobleme, die durch neurodegenerative Erkrankungen verursacht werden, die durch eine zugrunde liegende Entzündung verursacht werden, durch mehrere Interventionen gelindert werden können, sagte Dr. lominadze. Zu diesen Maßnahmen gehören "die Hemmung allgemeiner Entzündungen, die Verringerung der Konzentration von Fibrinogen im Blut durch Verringerung der Synthese von Fibrinogen und die Verhinderung der Bindung von Fibrinogen an seine neuronalen Rezeptoren", sagte er.
Die USF-Gesundheitsstudie wurde vom National Heart, Lung and Blood Institute, einem Teil der National Institutes of Health (NIH), finanziert.
